Obezita je hlavným globálnym zdravotným problémom a dôležitým rizikovým faktoromdiabetes 2. typukardiovaskulárne ochorenia a iné chronické stavy. Terapie založené na GLP-1 sa stali dôležitým terapeutickým prístupom pri liečbe obezity a cukrovky 2. typu. Ich účinky na metabolizmus glukózy, chuť do jedla a energetickú rovnováhu z nich tiež urobili aktívnu oblasť predklinického vývoja liekov.
Čo sú terapie založené na GLP-1?
Glukagónu-podobný peptid-1 (GLP-1) je inkretínový hormón zapojený do regulácie metabolizmu glukózy a energetickej rovnováhy. Po príjme potravy GLP-1 prispieva k sekrécii inzulínu závislej od glukózy, potláča sekréciu glukagónu, oneskoruje vyprázdňovanie žalúdka a podporuje pocit sýtosti.
Agonisty receptora GLP-1 napodobňujú aktivitu endogénneho GLP-1 a môžu produkovať trvalé farmakologické účinky. V závislosti od produktu sa tieto terapie môžu podávať subkutánnou injekciou alebo perorálne. Príklady zahŕňajú exenatid, liraglutid, dulaglutid a semaglutid.
Potenciálne výhody terapií GLP-1
Agonisty receptora GLP-1 môžu zlepšiť kontrolu glykémie a podporiť klinicky významný úbytok hmotnosti u vhodných pacientov. V závislosti od konkrétneho lieku a populácie pacientov preukázali niektoré terapie založené na GLP-1 aj kardiovaskulárne prínosy.
Farmakologické účinky aktivácie GLP-1 receptora presahujú reguláciu glukózy. Zmeny chuti do jedla, vyprázdňovanie žalúdka a príjem energie prispievajú k ich vplyvu na telesnú hmotnosť. Avšak profil účinnosti a bezpečnosti sa medzi jednotlivými zlúčeninami líši a potenciálne prínosy by sa mali hodnotiť na základe špecifického terapeutického a klinického kontextu.
Úvahy o bezpečnosti a vývoji
Gastrointestinálne nežiaduce udalosti, vrátane nauzey, vracania, hnačky, zápchy a abdominálneho diskomfortu, patria medzi najčastejšie hlásené účinky agonistov GLP-1 receptora. Ďalšie potenciálne riziká závisia od konkrétneho lieku a populácie pacientov a môžu zahŕňať udalosti súvisiace so žlčníkom, pankreatitídu a iné nežiaduce reakcie.
Vývoj terapií založených na SLP-1- preto vyžaduje komplexné vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky, cieľových parametrov súvisiacich s účinnosťou a bezpečnosti. Predklinické štúdie sú dôležitou súčasťou tohto procesu, najmä pri hodnotení vzťahov medzi expozíciou a odozvou a účinkov kandidátskej zlúčeniny na metabolické a fyziologické koncové body.
Prečo sú primáty (okrem človeka) dôležité pre výskum GLP-1?
Nehumánne primáty (NHP) môžu poskytnúť užitočné translačné informácie počas predklinického vývoja terapií založených na GLP-1. Ich podobnosti s ľuďmi v anatómii, fyziológii, metabolizme a endokrinnej biológii môžu byť obzvlášť dôležité pri hodnotení terapií zameraných na metabolické dráhy.
Modely NHP sa môžu použiť na skúmanie farmakologických účinkov na parametre, ako je telesná hmotnosť, príjem potravy, regulácia glukózy, citlivosť na inzulín a ďalšie metabolické biomarkery. V závislosti od modelu a cieľov štúdie sa tieto hodnotenia môžu kombinovať s meraniami PK/PD, aby sa charakterizoval vzťah medzi expozíciou lieku a farmakologickou odpoveďou.
NHP môžu tiež vyvinúť metabolické fenotypy relevantné pre ľudskú obezitu a diabetes, vrátane zvýšenej telesnej hmotnosti, zhoršenej regulácie glukózy ainzulínová rezistencia. Vďaka tomu sú vhodne vybrané modely NHP užitočné na hodnotenie kandidátskych terapií vo fyziologickom kontexte, ktorý môže poskytnúť doplnkové informácie k štúdiám na hlodavcoch.
Štúdie NHP v predklinickom vývoji GLP-1
Vhodné použitie NHP závisí od konkrétnej otázky vývoja. Skríning v počiatočnom štádiu{1}} sa vo všeobecnosti vykonáva pomocou systémov in vitro a menších zvieracích modelov, zatiaľ čo štúdie NHP môžu poskytnúť ďalšie informácie, keď sa stane dôležitou druhovo špecifická farmakológia, translačný význam alebo integrované hodnotenie PK/PD.
Dobre{0}}navrhnutá štúdia NHP môže zahŕňať dlhodobé merania telesnej hmotnosti, príjmu potravy, parametrov glukózy a inzulínu, farmakokinetiky a farmakodynamických biomarkerov. Tieto koncové body môžu pomôcť charakterizovať veľkosť aj trvanie farmakologickej odpovede a podporiť výber dávky pre následný vývoj.
Výskum NHP by mal skôr dopĺňať ako nahrádzať iné predklinické modely. Výber druhu, metabolického modelu, trvania štúdie, koncových bodov a dávkovacieho režimu by sa mal určiť podľa mechanizmu účinku, liekovej modality a špecifických cieľov vývoja.
Záver
Terapie založené na GLP-1 sa stali dôležitou triedou liečby obezity a cukrovky 2. typu. Ich vývoj si vyžaduje kombináciu farmakologického, metabolického, PK/PD a hodnotenia bezpečnosti naprieč vhodnými predklinickými modelmi.
Štúdie NHP môžu poskytnúť cenné translačné údaje, keď vedecká otázka vyžaduje vyhodnotenie u druhu s fyziologickými a metabolickými charakteristikami relevantnými pre ľudí. Keď je výskum NHP vhodne integrovaný s inými predklinickými prístupmi, môže pomôcť charakterizovať vzťahy medzi expozíciou-reakciou, metabolické účinky a ďalšie farmakologické vlastnosti vznikajúcich terapií GLP-1.
