Neinvazívne zobrazovanie pridáva pozdĺžny rozmer k štúdiám pečene primátov (NHP), ale rôzne techniky MRI merajú rôzne biologické vlastnosti. Tuková frakcia protónovej hustoty odvodená od MRI (MRI-PDFF) odhaduje frakciu mobilných protónov pripísateľných tuku v porovnaní s kombinovaným signálom tuku a vody. Kvantifikuje steatózu pečene; nemeria kolagén respfibrózapriamo.Biopsia pečeneposkytuje tkanivo na histopatologické hodnotenie, vrátane štádia fibrózy, ale odoberá vzorky len z malej časti orgánu.
Pri otázke fibrózy je požadované zobrazovacie meradlo orientované na fibrózu, ako je tuhosť pečene odvodená od MRE alebo extracelulárny objem odvodený od MRI (ECV), čítané spolu s biopsiou. PDFF dopĺňa tieto koncové body, keď je steatóza súčasťou modelu alebo liečebnej hypotézy.
Priraďte metódu zobrazovania ku koncovému bodu
MRI-PDFF je kvantitatívna miera tuku v pečeni. Je užitočná pri diéte a inýchsteatotické modely pečenekeď sa štúdia pýta, či sa pečeňový tuk mení v priebehu času alebo v reakcii na zásah. Zmena PDFF znamená zmenu nameranej frakcie tuku. Sama o sebe to nie je dôkaz, že fibróza ustúpila alebo progredovala.
MRE odhaduje tuhosť tkaniva zo šírenia mechanicky indukovaných šmykových vĺn. Stuhnutosť pečene je spojená s fibrózou, ale meranie je nepriame a ovplyvňujú ho aj ďalšie faktory vrátane zápalu, kongescie, cholestázy, akvizičných podmienok a technickej kvality. ECV odvodené z MRI je odlišný parameter, ktorý sa vo všeobecnosti vypočítava z meraní T1 pred a po kontraste s korekciou hematokritu. Tieto dva spôsoby nie sú zameniteľné.
Biopsia umožňuje priame vyšetrenie odobratého tkaniva. V závislosti od protokolu patológia hlási štádium fibrózy, steatózu, zápal, zväčšenie hepatocytov, zmeny žlčovodov a ďalšie znaky. Histologický odber vzoriek z malej časti orgánu, nie z celej pečene, a miesto odberu, primeranosť vzorky, farbenie, metóda hodnotenia a variabilita čítačky, to všetko ovplyvňuje výsledok. V štúdiách NHP musí byť opakovaný odber vzoriek odôvodnený aj dobrými životnými podmienkami zvierat, procedurálnou záťažou a vedeckou hodnotou informácií.
Metódy sa líšia v tom, čo merajú a ako by sa mali interpretovať výsledky:
- MRI-PDFmeria frakciu tuku v pečeni. Kvantifikuje steatózu a jej zmenu v čase; nekvantifikuje fibrózu priamo.
- MREodhaduje tuhosť tkaniva odvodenú od šmykových vĺn. Môže podporiť neinvazívne hodnotenie fibrózy, ak je overené, ale stuhnutosť je nepriama a ovplyvňujú ju aj nefibrotické faktory.
- MRI-ECVodhaduje extracelulárnu objemovú frakciu so zvýšeným kontrastom. Jeho použitie na hodnotenie fibrózy je špecifické pre protokol a vyžaduje validáciu a nie je zameniteľné s MRE.
- Biopsia s histológioucharakterizuje znaky vo vzorkách pečeňového tkaniva, vrátane štádia fibrózy a poškodenia tkaniva. Odber vzoriek je obmedzený a hodnotenie a opakovateľnosť vyžadujú kontrolu.
Čo štúdie NHP ukazujú a čo nie
Publikovaná práca NHP poskytuje príklady meraní pečene na báze MRI spárovaných s histológiou, hoci metódy a modely musia byť presne pomenované. V prospektívnej štúdii 48opice cynomolgusECV pečene sa meralo u zvierat s nealkoholickou steatohepatitídou a porovnávalo sa s histologickým štádiom fibrózy. Táto štúdia hodnotila ECV odvodené z MRI; nie je to validácia MRE alebo MRI-PDFF pre fibrózu.[1]
Neskoršia správa študovala 104 opíc cynomolgus s biopsiou potvrdenou včasnou fibrózou (F1) a 10 zdravých kontrol. Posúdila MRI-ECV spolu s PDFF. Táto správa spájala ECV s včasným hodnotením fibrózy a PDFF s kvantifikáciou tuku; PDFF koreloval so zložkou histologickej steatózy v skóre aktivity NAFLD (NAS). Výsledky podporujú použitie dvoch meraní MRI pre rôzne koncové body v tejto kohorte. Nestanovujú PDFF ako meranie fibrózy a nedefinujú prenosné limity pre iné druhy, modely chorôb, skenery alebo laboratóriá.[2]
Štúdie na ľuďoch pomáhajú vysvetliť zamýšľaný rozdiel medzi modalitami, ale nie sú náhradou za validáciu NHP. Dlhodobá analýza u pacientov sNASHnapríklad hodnotili MRE-tuhosť proti fibróznej reakcii a MRI-PDFF proti steatózovej reakcii s použitím bioptických nálezov ako komparátora. Autori označili výsledky za predbežné a vyzvali na ďalšie vyhodnotenie.[3] Odhady ľudského výkonu nie sú stanovené prevádzkové charakteristiky NHP.
Biopsia zostáva informatívna, ale nie je referenciou na celú pečeň
Biopsia rozlišuje znaky tkaniva, ktoré zobrazovanie nevyrieši, a poskytuje štádium fibrózy na základe vopred špecifikovaného skórovacieho systému. Pomáha tiež určiť, či je model charakterizovaný hlavne steatózou, steatohepatitídou, cholestatickým poškodením alebo inou patológiou. Základná biopsia však predstavuje malú vzorku tkaniva. Ohnisková vzorka nemusí odrážať distribúciu lézií v pečeni a zjavná zmena medzi časovými bodmi môže čiastočne odrážať odber vzoriek alebo variáciu čítačky.
Dôležitá je aj terminológia bodovania. V bežne používanom rámci skóre aktivity NAFLD je NAS neváženým súčtom steatózy, lobulárneho zápalu a hepatocelulárneho nafukovania. Fibróza sa hodnotí samostatne v širšom histologickom skórovacom systéme a nie je súčasťou celkového NAS.[4] Ak je primárnym koncovým ukazovateľom fibróza, v protokole by sa mala uviesť metóda stagingu fibrózy a mala by sa uvádzať oddelene od NAS.
Úvahy o návrhu štúdie pre sériové hodnotenie NHP
Etiológia modelu by sa mala riadiťzobrazovací balík. Steatotický model alebo model steatohepatitídy vyvolaný stravou odôvodňuje meranie PDFF spolu s koncovým bodom súvisiacim s fibrózou. Model stenózy alebo ligácie žlčovodu predstavuje cholestatické poškodenie a nemalo by sa predpokladať, že reprodukuje metabolickú steatohepatitídu. V oboch nastaveniach opatrenie, ktoré funguje v jednom modeli, nemusí nevyhnutne fungovať rovnakým spôsobom v inom.
Keď sa zobrazovanie a biopsia používajú súčasne, protokol by mal definovať primárny koncový bod pred začatím štúdie. Relevantné podrobnosti zahŕňajú druh a model, zobrazovaciu sekvenciu a skener, načasovanie akvizície, podmienky hladovania a anestézie, ak je to vhodné, oblasti záujmu, kritériá kvality obrazu, umiestnenie a načasovanie biopsie, histologické škvrny, metódu hodnotenia fibrózy, oslepenie čitateľa a plán analýzy. Ak sú plánované opakované merania, je dôležitá aj opakovateľnosť v rámci zvieraťa a očakávaný biologický rozsah zmien.
Párové zobrazovanie a histológia charakterizujú, ako sa zobrazovacie opatrenie týka nálezov tkaniva v konkrétnom modeli. Tento vzťah sa musí vyhodnotiť vopred špecifikovanými metódami a primeraným rozsahom závažnosti ochorenia. Samotná korelácia nestanovuje, že dva koncové body sú zameniteľné, alebo že zmena zobrazovania predpovedá zmenu fibrózy súvisiacu s liečbou.
Výber koncových bodov podľa výskumnej otázky
Ak sa primárna otázka týka tuku v pečeni, MRI-PDFF je vhodným kvantitatívnym zobrazovacím koncovým bodom, pričom histológia alebo iné opatrenia špecifické pre štúdiu poskytujú doplnkový kontext. Ak sa primárna otázka týka fibrózy, opatrenie orientované na fibrózu, ako je MRE alebo MRI-ECV, sa uplatňuje len vtedy, ak to protokol a model podporujú; ako tkanivový komparátor môže byť zahrnuté stanovenie štádia histologickej fibrózy. Ak sa štúdia týka steatózy aj fibrózy, skôr špecifikujte samostatné koncové body, než ich skombinujte do jednej interpretácie.
Vo výskume pečene NHP závisí výber medzi zobrazením a biopsiou od otázky, nie od toho, ktorá metóda je vo všeobecnosti lepšia. Zobrazovanie podporuje opakované, neinvazívne meranie cez pečeň; biopsia charakterizuje odobraté tkanivo. Hodnota ktorejkoľvek metódy závisí od biologického koncového bodu, modelu ochorenia, validačných dôkazov a dizajnu štúdie. MRI-PDFF je meranie pečeňového tuku; závery o fibróze potrebujú dôkaz špecifický pre fibrózu.
Referencie
- Lyu L, Liu XL, Rui MP a kol.Hodnoty extracelulárnej objemovej frakcie pečene získané pomocou zobrazovania magnetickou rezonanciou môžu kvantitatívne určiť fibrózu pečene: validačná štúdia u opíc s nealkoholickou steatohepatitídou.Európska rádiológia. 2020. doi:10.1007/s00330-020-06902-w. PMID: 32377814.
- Rui MP, Zhu XY, Lü L, Liu XL, Fan D, Zhu ZH a kol.磁共振细胞外容积分数联合PDFF成像在NAFLD食蟹猴模型中对早期肝脏纤廴化皼[Diagnostická hodnota MRI-ECV kombinovaná so zobrazením MRI-PDFF pre skorú fibrózu pečene v modeli opice cynomolgus NAFLD]. Chinese Journal of CT and MRI. 2024;(5):120–122. Záznam z denníka. (Článok v čínštine.)
- Jayakumar S, Middleton MS, Lawitz EJ a kol.Pozdĺžne korelácie medzi MRE, MRI-PDFF a histológiou pečene u pacientov s nealkoholickou steatohepatitídou: Analýza údajov zo štúdie fázy II so selonsertibom.Journal of Hepatology. 2019. doi:10.1016/j.jhep.2018.09.024. PMID: 30291868.
- Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, a kol.Návrh a validácia histologického skórovacieho systému pre nealkoholické tukové ochorenie pečene.Hepatológia. 2005;41(6):1313–1321. doi:10.1002/hep.20701. PMID: 15915461.
