29. október je Svetovým dňom cievnej mozgovej príhody, každoročnou príležitosťou na zvýšenie povedomia o cievnej mozgovej príhode a potrebe účinnejších stratégií prevencie a liečby.
Mŕtvica je celosvetovo hlavnou príčinou úmrtí a{0}}dlhodobej invalidity. Široko sa klasifikuje na ischemickú a hemoragickú cievnu mozgovú príhodu, pričom väčšinu prípadov predstavuje ischemická cievna mozgová príhoda. Ischemická mozgová príhoda nastáva, keď je prerušený prietok krvi mozgom, čo vedie k kaskáde bunkových a molekulárnych udalostí, ktoré môžu spôsobiť poškodenie neurónov a poškodenie mozgového tkaniva.
Patofyziológia a liečba ischemickej cievnej mozgovej príhody
Ischemická mozgová príhoda spúšťa komplexnú sériu patologických reakcií v rámci neurovaskulárnej jednotky (NVU), vrátane excitotoxicity, oxidačného a nitrozatívneho stresu, zápalu a smrti nervových buniek. NVU obsahuje neuróny, gliové bunky, vaskulárne bunky, ako sú endotelové bunky, pericyty a bunky hladkého svalstva, ako aj okolitú extracelulárnu matricu a bazálnu membránu. Tieto zložky interagujú, aby regulovali prietok krvi mozgom, výmenu živín, odstraňovanie metabolického odpadu a udržiavanie homeostázy mozgu.
Po cerebrálnej ischémii sa rozsah poranenia v postihnutom tkanive líši. Ischemické jadro obsahuje vážne poškodené tkanivo s obmedzeným potenciálom na zotavenie, zatiaľ čo okolité oblasti môžu zostať funkčne poškodené, ale určitý čas životaschopné. Táto potenciálne záchranná oblasť sa bežne označuje ako ischemická penumbra. Zachovanie alebo obnovenie penumbry je preto hlavným cieľom liečby akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody.
Súčasné liečebné stratégie sa primárne zameriavajú na obnovenie cerebrálneho prietoku krvi prostredníctvom reperfúzie. V závislosti od pacienta a klinických okolností môžu tieto prístupy zahŕňať intravenóznu trombolýzu a endovaskulárnu trombektómiu. Dôležité je aj podporné riadenie krvného tlaku, glukózy v krvi, telesnej teploty a ďalších fyziologických parametrov.
Neuroprotekcia zároveň zostáva aktívnou oblasťou výskumu. Neuroprotektívne stratégie majú za cieľ znížiť poškodenie buniek moduláciou dráh zapojených do ischemickej kaskády a potenciálne zlepšiť funkčné zotavenie.
Farmakologické prístupy
Rekombinantný aktivátor tkanivového plazminogénu (rtPA) je zavedená trombolytická terapia pre vhodných pacientov s akútnou ischemickou mozgovou príhodou. Podporuje premenu plazminogénu na plazmín, čím uľahčuje degradáciu fibrínu a rozpúšťanie trombu.
Boli skúmané ďalšie farmakologické prístupy na zníženie ischemického poškodenia a zlepšenie neurologických výsledkov. Edaravone má napríklad antioxidačné vlastnosti a vlastnosti zachytávajúce voľné -radikály- a v niektorých krajinách sa používa pri liečbe ischemickej cievnej mozgovej príhody. Dl-3-n-butylftalid (NBP) bol tiež skúmaný ako viaccieľové neuroprotektívne činidlo a je schválený na liečbu ischemickej cievnej mozgovej príhody v Číne.
Vývoj nových terapií cievnej mozgovej príhody zostáva náročný, najmä preto, že sľubné zistenia z predklinických modelov sa nie vždy premietli do klinickej účinnosti.
Výzvy v zvieracích modeloch ischemickej mŕtvice
Zvieracie modely sú dôležitou súčasťou predklinického výskumu cievnej mozgovej príhody a umožňujú výskumníkom študovať mechanizmy ochorenia a hodnotiť potenciálne terapie. Prevod z experimentálnych modelov na klinickú cievnu mozgovú príhodu však zostáva zložitý.
Jedným z prispievajúcich faktorov je, že konvenčné malé-zvieracie modely nemusia plne reprodukovať anatomickú, vaskulárnu, metabolickú a behaviorálnu zložitosť ľudskej mozgovej príhody. Okrem toho rozdiely v dizajne experimentu a koncových ukazovateľoch účinnosti môžu sťažiť priame porovnanie predklinických nálezov s klinickými výsledkami.
Veľké zvieratá, najmä primáty (NHP), môžu poskytnúť doplnkové informácie, pretože sú podobné ľuďom v anatómii mozgu, cerebrovaskulárnej organizácii, metabolizme mozgu a neurologických funkciách-vyššieho rádu. Ich senzorické, motorické a behaviorálne schopnosti tiež umožňujú hodnotenie neurologických deficitov a funkčného zotavenia pomocou koncových bodov, ktoré užšie súvisia s klinickým hodnotením.
Vďaka týmto charakteristikám sú NHP cenným modelom pre vybrané otázky výskumu cievnej mozgovej príhody, najmä ak je dôležitým hľadiskom anatomický a funkčný preklad.
Model ischemickej cievnej mozgovej príhody Prisys NHP
Spoločnosť Prisys Biotechnologies založilamakakový model ischemickej cievnej mozgovej príhodyna základe oklúzie strednej cerebrálnej artérie (MCAO). Model je navrhnutý tak, aby reprodukoval kľúčové znaky cerebrálnej ischémie a umožnil hodnotenie patologického poškodenia aj funkčných výsledkov.
Model môže zahŕňať zobrazovacie a laboratórne hodnotenia na charakterizáciu ischémie a reperfúzie, ako aj neurologické a behaviorálne hodnotenia. Tieto hodnotenia možno použiť na sledovanie zmien v perfúzii mozgu, poranení mozgu a neurologických funkciách v priebehu času.
Kombináciou modelu NHP s kvantitatívnym zobrazovaním a funkčným hodnotením poskytuje model platformu na hodnotenie potenciálnych terapií mozgovej príhody a skúmanie vzťahov medzi cerebrálnou ischémiou, poranením tkaniva a neurologickým zotavením.
Integrácia zobrazovacích a funkčných koncových bodov
Hlavnou úvahou v predklinickom výskume cievnej mozgovej príhody je spôsob hodnotenia terapeutických účinkov spôsobom, ktorý je relevantný pre klinické výsledky. Zobrazovanie môže poskytnúť kvantitatívne informácie o cerebrálnej perfúzii, vývoji lézií a štrukturálnych zmenách, zatiaľ čo neurologické a behaviorálne hodnotenia poskytujú doplnkové informácie o funkčných následkoch.
Integrácia týchto koncových bodov do longitudinálnych štúdií NHP môže pomôcť charakterizovať vzťah medzi cerebrálnym prietokom krvi, poranením tkaniva, neurologickými deficitmi a zotavením. Tento prístup môže tiež poskytnúť komplexnejšie hodnotenie terapeutickej účinnosti ako spoliehanie sa na jeden koncový bod.
Záver
Ischemická cievna mozgová príhoda je komplexné ochorenie zahŕňajúce interakcie medzi cerebrálnym prietokom krvi, vaskulárnou biológiou, poškodením neurónov, zápalom a systémovými faktormi. Zložitosť ľudskej mozgovej príhody predstavuje významné výzvy pre predklinický vývoj liečiv a klinickú transláciu.
Vhodné zvieracie modely sú preto dôležitou súčasťou výskumu mŕtvice. Malé-zvieracie modely sú aj naďalej nevyhnutné pre mechanické a rané{2}}štádiové štúdie, zatiaľ čo modely NHP môžu poskytnúť doplnkové informácie, keď sú obzvlášť dôležité ľudské-anatómia ciev, neurologické funkcie, zobrazovacie charakteristiky a behaviorálne koncové body.
Prisys Biotechnologies'Model NHP MCAOkombinuje modelovanie ischemickej cievnej mozgovej príhody so zobrazovaním, laboratórnym hodnotením a neurologickým hodnotením. Integráciou týchto prístupov môže výskum NHP poskytnúť ďalšie translačné dôkazy na hodnotenie nových terapií mŕtvice a pomôcť preklenúť priepasť medzi experimentálnymi štúdiami účinnosti a klinickým vývojom.
