Zamysleli ste sa niekedy nad tým, ako biologické lieky, ako sú protilátky, vakcíny a génové terapie, ovplyvňujú vývoj embryí a plodov? Na rozdiel od chemických liekov sa od biologických liekov nevyžaduje vykonávanie štúdií na zvieratách na testovanie ich rozmnožovaniatoxicita , čo znamená ich potenciálne poškodenie reprodukčného systému a potomstva. Namiesto toho môžu použiť metódu nazývanú analýza WOE na vyhodnotenie rizík a prínosov užívania týchto liekov počas tehotenstva.
Analýza WOE je spôsob váženia dôkazov z rôznych zdrojov, ako je mechanizmus účinku lieku, farmakokinetické vlastnosti, údaje z geneticky modifikovaných zvierat, expresia ľudských génov a účinky podobných liekov. Účelom analýzy WOE je identifikovať riziká pre ľudí na základe všetkých dostupných údajov a informácií a vyhnúť sa štúdiám vývojovej toxicity na zvieratách alebo ich obmedziť na základe princípu 3R, čo znamená nahradenie, zníženie a zdokonalenie.
Medzi hlavné faktory, ktoré sa berú do úvahy pri analýze WOE, patria:
- Či má liek systémovú expozíciu a môže prejsť cez placentárnu bariéru, aby sa dostal k plodu. To môže ovplyvniť pravdepodobnosť a závažnosť vývojovej toxicity.
- Aké sú biologické účinky cieľa, na ktorý liek pôsobí. Niektoré ciele sa podieľajú na embryonálnom vývoji, regulácii placenty, tolerancii matky alebo fyziológii maternice a môžu byť ovplyvnené liekom.
- Aké sú účinky podobných liekov, ktoré pôsobia na rovnakú signálnu dráhu. To môže poskytnúť informácie o potenciálnych rizikách lieku.
- Či existuje vhodný farmakologický testovací systém na vyhodnotenie lieku. To môže pomôcť pri výbere relevantných živočíšnych druhov pre štúdiu.
- Aké sú údaje o geneticky modifikovaných zvieratách a expresii ľudských génov? Tieto môžu pomôcť simulovať scenár cieľovej inhibície alebo nadmernej expresie lieku a pozorovať abnormality tehotenstva a vývoja embrya-plodu.
- Či existuje alternatívna molekula, ktorá môže nahradiť liek. Môže to pomôcť vyhnúť sa používaniu -nerelevantných živočíšnych druhov alebo znížiť počet zvierat.
Na základe analýzy WOE je možné zostaviť rozhodovací strom, aby sa určilo, či vykonať štúdie reprodukčnej toxicity pre biologické lieky. Prvým krokom je zber informácií z rôznych zdrojov. Ďalším krokom je zvážiť možnú expozíciu embrya -plodu a matky a mimo{3}}cieľové účinky lieku. Posledným krokom je zváženie populácie pacientov a indikácie lieku. Ak analýza WOE môže jasne naznačiť, či liek spôsobí alebo nespôsobí vývojovú toxicitu, nie sú potrebné žiadne ďalšie štúdie na zvieratách. V opačnom prípade sa odporúčajú ďalšie štúdie vývojovej toxicity.
Na trhu už existuje veľa biologických produktov, ktoré nevykonali štúdie vývojovej toxicity na zvieratách založené na analýze WOE.
- Produkty ADC pre indikácie rakoviny:Tieto produkty podliehajú ICH S9, v ktorom sa uvádza, že štúdie vývojovej toxicity sa nevyžadujú pre lieky, ktoré sú zamerané na rýchlo sa deliace bunky alebo patria do triedy liekov, o ktorých je známe, že spôsobujú vývojovú toxicitu. Príkladmi takýchto produktov sú DS-8201, trastuzumab emtansín a brentuximab vedotín.
- Inhibítory imunitného kontrolného bodu pre indikácie rakoviny:Tieto produkty tiež podliehajú ICH S9 a majú jasný mechanizmus účinku, ktorý by mohol narúšať imunitnú toleranciu matky-plodu a zvyšovať riziko straty plodu. Príkladmi takýchto produktov sú nivolumab, pembrolizumab a ipilimumab.
- Anti-infekčný produkt zameraný na exogénny antigén:Tento produkt nie je zameraný na endogénny antigén a nemá žiadnu mimo{0}}cieľovú väzbu, preto nepredstavuje riziko vývojovej toxicity. Príkladom takéhoto produktu je bezlotoxumab, ktorý sa zameriava na toxín B Clostridium difficile.
Analýza WOE je užitočným nástrojom na hodnotenie reprodukčnej toxicity biologických liekov, ale nie je ľahké ju vykonať. Vyžaduje si to komplexný a kritický prehľad údajov a informácií a jasnú a logickú prezentáciu zdôvodnenia a záveru. Odporúča sa tiež vopred komunikovať s regulačnými orgánmi, najmä ak sa upúšťa od štúdií na zvieratách. Analýza WOE môže pomôcť chrániť bezpečnosť tehotných žien a ich potomkov a podporiť etický a vedecký vývoj biologických liekov.
