Protilátkové -liekové konjugáty (ADC) pôsobia špecificky zacielením na povrchové antigény nádorových buniek prostredníctvom monoklonálnych protilátok (mAb). Protilátková zložka uľahčuje selektívne rozpoznávanie nádorových buniek a prostredníctvom receptorom-sprostredkovanej endocytózy umožňuje ADC vstúpiť do nádorových buniek. Vnútri sa liečivá s malými-molekulami uvoľňujú hydrolýzou alebo enzymatickým štiepením, aby zabili nádorové bunky. Je nevyhnutné vykonávať farmakodynamický výskum a hodnotenie založené na štrukturálnych vlastnostiach a technických aspektoch ADC.
Prisys Biotech sa špecializuje na predklinický farmakologický výskum s použitím krabov-požierajúcich makakov ako modelu. Ponúkame komplexné veľké-štúdie na zvieratách, ktoré poskytujú cenné údaje o správaní a účinnosti drog. Využitie pokročilej technológie a odborných znalostí v oblasti konjugátu-liečiva protilátky (ADC)farmakokinetika (PK)afarmakodynamika (PD), Prisys Biotech podporuje proces vývoja liekov. Naše štúdie umožňujú presné hodnotenie distribúcie, metabolizmu a eliminácie liečiv, čo uľahčuje prechod od predklinického výskumu ku klinickým štúdiám.
1. Hodnotenie účinnosti zacielenia ADC
TheúčinnosťADC sa vo veľkej miere spolieha na mechanizmus cieleného podávania zložky mAb. Konjugácia s linkerom a molekulami liečiva môže zmeniť afinitu mAb k cieľovým miestam, vďaka čomu je celková účinnosť cielenia kritická pri vývoji ADC. Odporúča sa dôkladné posúdenie pomocou metód in vitro aj in vivo. In vitro metódy ako Biacore, kompetitívna ELISA a prietoková cytometria môžu merať väzbovú afinitu ADC k cieľovým antigénom. In vivo môžu nádorové modely exprimujúce vysoké hladiny cieľového antigénu hodnotiť distribúciu ADC v nádorových tkanivách a môžu sa použiť alternatívne metódy (napr. rádioaktívne značené imunotesty), ak nie je možné použiť štandardný test ELISA. Kontrolné skupiny s antigén -negatívnymi bunkami alebo -nešpecifickými ADC, ako aj zahrnutím skupiny liečiv s malou-molekulou ďalej overujú charakteristiky zacielenia ADC.
2. Hodnotenie ADC-sprostredkovanej endocytózy nádorových buniek
Pre niektoré ADC závisí účinnosť od indukovanej endocytózy konjugátu, čo je proces formovaný faktormi, ako je selektivita antigénneho epitopu, väzbová afinita a intracelulárne transportné cesty. Skoré-štádium vývoja lieku by malo identifikovať najvhodnejšie ADC pre endocytózu. Kinetika endocytózy by sa mala hodnotiť pomocou metód, ako je prietoková cytometria alebo konfokálna imunofluorescenčná mikroskopia. Okrem toho bunková farmakokinetika, ktorá porovnáva malé-hladiny liečiva medzi antigén{5}}pozitívnymi a antigén{6}negatívnymi bunkami, pomáha určiť účinnosť endocytózy. V prípade ADC účinných bez endocytózy možno tento krok hodnotenia vynechať.
3. Vyšetrenie protinádorových účinkov ADC
Testovanie protinádorovej účinnosti ADC je podobné in vitro a in vivo metódam ako pri iných protirakovinových liekoch. Kľúčový je experimentálny dizajn, najmä kontrolné skupiny. Navrhované kontroly zahŕňajú skupinu len s mAb-na posúdenie, či ADC ponúka vynikajúce protinádorové účinky, irelevantnú skupinu ADC na testovanie cieľovej špecifickosti a kontrolnú skupinu s malou-molekulou s molárnou ekvivalenciou s cieľovým ADC. Odporúčajú sa rozsiahle predbežné štúdie, aby sa zabezpečil účinný dizajn štúdie pre in vivo a in vitro protinádorové testovanie.
4. Hodnotenie protilátkovými-sprostredkovanými efektorovými funkciami ADC
Rôzne podtypy IgG ponúkajú rôzne efektorové funkcie, pričom IgG1 je známy silnejšími účinkami cytotoxicity -závislej od buniek- sprostredkovanej protilátkami (ADCC) a cytotoxicity závislej od komplementu (CDC), zatiaľ čo IgG2 a IgG4 sú slabšie. ADC, ktoré vyžadujú vylepšené protinádorové účinky efektorových funkcií, alebo tie, ktoré sa potrebujú vyhnúť potenciálnej mimo{7}}cieľovej toxicite, by mali mať vyhodnotené funkcie sprostredkované Fc{8}}, najmä ak konjugácia môže tieto funkcie zmeniť. Testovanie efektorovej funkcie je kľúčové v prípadoch, keď nahé mAb vykazujú Fc aktivitu, hoci efektorové funkcie vo všeobecnosti významne neriadia účinnosť ADC.
5. Hodnotenie ADC zacielených na nádorové-asociované antigény v ne-nádorových bunkách
Niektoré ADC sa zameriavajú na antigény spojené s nádorom -neexprimované na nádorových bunkách, ale na pridruženej vaskulatúre alebo stróme, čo si vyžaduje jedinečné hodnotiace prístupy. Štandardné in vitro testy inhibície bunkovej proliferácie nemusia byť vhodné. Namiesto toho sa na hodnotenie anti-angiogenéznych ADC odporúčajú testy založené na mechanizme liečiva, ako je inhibícia proliferácie HUVEC alebo testy angiogenézy chorioalantoickej membrány. Ak sú cieľové antigény špecifické pre človeka{5}}, na farmakodynamické hodnotenie by sa mali použiť alternatívne metódy, ako sú náhradné molekuly alebo humanizované zvieracie modely.
Prisys Biotech udržiava vysoko{0}}kvalitné zariadenia a zamestnáva tím skúsených vo farmakológii veľkých-zvierat, vďaka čomu sme poskytovateľom služieb predklinického výskumu. Naše PK a PD štúdie, najmä tie, ktoré sa uskutočnili sprimáty okrem-, ponúkajú cennú platformu pre vývoj ADC a iných biologických liekov. Odporúčame vám preskúmať naše možnosti a zistiť, ako môžeme podporiť vaše programy vývoja liekov pomocou robustných{1}}informácií založených na údajoch.
