Prečo sú modely iných ako ľudských primátov kritické pre liečbu oligonukleotidov CNS

Preklenutie translačnej medzery v CNS oligonukleotidovej terapii:Prečo sú-modely primátov nepostrádateľné

Od heterogenity biodistribúcie k precíznej dodávke-Pohľad na preklad založený na nedávnych pokrokoch

Úvod

Klinický úspech oligonukleotidových terapeutík (OT), ktorých príkladom sú činidlá, ako je nusinersen, zmenil terapeutickú krajinu pre poruchy centrálneho nervového systému (CNS). Prístupy založené na antisense oligonukleotidoch (ASO) a siRNA- teraz ponúkajú bezprecedentnú molekulárnu špecifickosť pre neurodegeneratívne a vybrané neuropsychiatrické ochorenia.

Napriek veľkému pokroku v chémii a cieľovej angažovanosti však zostáva nevyriešená základná translačná výzva:ako spoľahlivo dodávať oligonukleotidové terapeutiká cez hematoencefalickú bariéru a do klinicky relevantných oblastí mozgu v terapeutických koncentráciách.

Nedávna komplexná recenzia vBiofarmaceutika a likvidácia liečivsystematicky skúmali biodistribúciu OT v CNS medzi druhmi. Jeden záver má osobitný translačný význam:primáty (okrem človeka) nie sú iba potvrdzujúcimi bezpečnostnými modelmi, ale základnými systémami na odhaľovanie realít biodistribúcie, ktoré sú u hlodavcov v zásade nedostupné.

Na základe týchto poznatkov Prisys Biotech sumarizuje, prečo sú modely NHP nevyhnutné pre vývoj CNS oligonukleotidov-a ako možno využiť pokročilé technológie dodávania a zobrazovania na zníženie rizika klinického prekladu-.

Modely hlodavcov sa naďalej široko používajú na hodnotenieintratekálne (IT)alebointracerebroventrikulárny (ICV)dodávanie oligonukleotidových terapeutík. U myší a potkanov sa profily expozície CNS často javia priaznivé, s relatívne rovnomernou distribúciou siahajúcou do hlbokých oblastí mozgu po podaní CSF.

Táto zdanlivá homogénnosť je však zavádzajúca.

Ako sa veľkosť mozgu a dynamika CSF približujú k ľudským,distribučné vzorce sa dramaticky menia. To, čo sa javí ako účinná penetrácia parenchýmu u hlodavcov, sa po zavedení anatomickej zložitosti a realistickej dynamiky tekutín často neprejaví. Spoliehanie sa len na údaje o hlodavcoch preto riskuje nadhodnotenie klinickej uskutočniteľnosti-najmä v prípade terapií zameraných na hlboké mozgové jadrá.

Štúdie na primátoch (okrem človeka) neustále preukazujúvýrazná heterogenitav distribúcii oligonukleotidov po podaní IT alebo ICV. Expozícia liekom je zvyčajne najvyššia v blízkosti kortikálnych povrchov a cisterien CSF, zatiaľ čo koncentrácie v hlbokých štruktúrach-ako je striatum, caudatus nucleus a putamen- sú podstatne znížené.

Tento jav odráža skôr základné biofyzikálne obmedzenia než zlyhanie formulácie. V mozgu primátov,objemový prietok CSF rýchlo odstraňuje zlúčeniny smerom k vonkajším nádržiam, predbiehajúc pasívnu difúziu do hlbokého parenchýmu. Výsledkom je, že difúzne-obmedzené stratégie dodávania, ktoré sa javia ako životaschopné u hlodavcov, majú často nižšiu výkonnosť u primátov a ľudí.

Perspektíva Prisys:
V prípade indikácií CNS, kde sú hlboké mozgové ciele kritické,-ako je Huntingtonova choroba alebo poruchy bazálnych ganglií-včasNHP PK/PDhodnotenie nie je voliteľné. Slúži ako nevyhnutnosťkontrola realityidentifikovať distribučné obmedzenia pred nezvratnou klinickou investíciou.

Prekonanie difúznych obmedzení si vyžaduje zmenu stratégie poskytovania. Ako racionálne riešenie sa ukázali konvekčné prístupy, ktoré aktívne riadia distribúciu v mozgovom tkanive.

Kontrolovanékonvekčné-vylepšené doručovanie (CED)u NHP sa ukázalo, že podstatne rozširuje tkanivové pokrytie, keď sú parametre infúzie-ako prietok a objem-presne riadené. Tieto zistenia podčiarkujú kritický princíp:parametre fyzického dodávania môžu byť rovnako dôležité ako molekulárny dizajnpri určovaní expozície CNS.

V Prisys Biotech je tento princíp funkčný prostredníctvom integrácieClearPoint®MRI-riadený systém dodávania mozgu:

Sub{0}}milimetrová presnosť zacieleniaumožňuje priamy prístup k hlbokým a funkčne kritickým mozgovým jadrám.

Monitorovanie magnetickou rezonanciou-v reálnom časeumožňuje presné riadenie dynamiky infúzie.

Doručenie na základe CED-poskytuje translačnú platformu na priame testovanie, či mechanické sily dokážu prekonať difúzne bariéry pozorované v mozgoch primátov.

Tento prístup umožňuje priamu validáciu hypotéz o doručení za podmienok, ktoré sa veľmi približujú klinickej realite.

Okrem makroskopickej distribúcie poskytujú štúdie NHP jedinečný pohľad nabunkový -typ – špecifický príjemoligonukleotidových terapeutík. Dôsledne sa pozorovala rozdielna citlivosť medzi populáciami buniek CNS, pričom gliové bunky vo všeobecnosti vykazujú vyššiu absorpciu ako neuróny.

Pretože mnohé ciele CNS-ako napríklad tau alebo huntingtín- sú primárne neurónové, tieto údaje sú nevyhnutné pre racionálnu optimalizáciu dávky. NHP-vzťahy PK/PD odvodené od NHP umožňujú úpravu cieľov expozície tak, aby sa zohľadnila efektívnosť prenosu neurónov, namiesto spoliehania sa na priemery celého-mozgu.

Dôležité je,alometrické škálovanie založené na objeme NHP CSF a farmakokinetike sa ukázalo ako najspoľahlivejšia metóda na predpovedanie klinických dávok u ľudí. V porovnaní s extrapoláciou založenou na hlodavcoch-podporujú údaje NHP presnejšie modelovanie PK populácie a bezpečnejší výber prvej dávky-pri-ľuďoch.

Intranazálne podávanie pritiahlo pozornosť ako -invazívna alternatíva zacielenia na CNS. Translačné očakávania však musia byť zmiernené anatomickou realitou.

Hlodavce majú neúmerne veľké čuchové bulby a vysoko vyvinutý čuchový epitel, ktorý umožňuje efektívny prenos nosa-do-mozgu. Naproti tomu primáty-a ľudia-majú relatívne malé čuchové oblasti a zložité nosové štruktúry, ktoré túto cestu výrazne obmedzujú.

v dôsledku tohoštúdie na hlodavcoch často preceňujú klinický potenciál intranazálneho podávania do CNS. Overenie v NHP je preto nevyhnutné na rozlíšenie skutočného prísľubu translácie od druhov-špecifických artefaktov.

Schopnosť Prisys:
Spoločnosť Prisys vytvorila platformu NHP na hodnotenie -do{1}}mozgu, ktorá kombinuje pokročilé zobrazovanie in vivo a vysoko-citlivú bioanalýzu. To umožňuje kvantitatívne hodnotenie vstupných ciest do CNS a regionálnej distribúcie, čo poskytuje reálny základ pre klinické rozhodovanie-.

Záver

Vývoj CNS oligonukleotidových terapeutík už nie je obmedzený iba molekulárnou inováciou. Je rovnako obmedzený fyziológiou, anatómiou a dynamikou tekutín v mozgu primátov.

Modely primátov, ktoré nie sú-človeka, nie sú len regulačnými{1}podmienkami, ale súnajinformatívnejšie translačné systémy na pochopenie toho, ako sa oligonukleotidové terapeutiká skutočne správajú v ľudskom-relevantnom prostredí CNS.

Integráciouvysokokvalitné -modely NHP, MRI-technológie presného dodávania riadené MRI a translačné PK/PD analýzy, Prisys Biotech podporuje globálnych partnerov pri preklenutí priepasti medzi sľubnými údajmi o hlodavcoch a úspešnými klinickými výsledkami-zabezpečujúc, že ​​inovatívne terapie CNS dosiahnu svoje zamýšľané ciele s presnosťou a istotou.

Goto, A., Yamamoto, S., & Iwasaki, S. (2023). Biodistribúcia a dodávanie oligonukleotidových terapeutík do centrálneho nervového systému: Pokroky, výzvy a perspektívy do budúcnosti. Biopharmaceutics & Drug Disposition, 44 (1), 26–47.