Ako všetci vieme, vývoj liekov je zdĺhavý, vysoko{0}}investičný a vysoko{1}}rizikový proces. Predtým, ako nový liek vstúpi do klinických skúšok, je kľúčový-hĺbkový a systematický výskum počas-klinického štádia. Hlavnou zložkou tohto procesu je predklinické hodnotenie farmakologickej účinnosti. Zahŕňa štúdium základných typov liekov, ich mechanizmov účinku, selektivity, vzťahov medzi dávkou-odpoveďou, terapeutickými účinkami a nežiaducimi reakciami. Toxikologické štúdie pokrývajú všeobecnú toxicitu, akútnu toxicitu, dlhodobú-toxicitu a špeciálne testy toxicity. Správne používanie vhodných modelov in vitro a in vivo, ktoré odrážajú podstatu účinku lieku a terapeutické charakteristiky, poskytuje záruku vstupu lieku do klinických skúšok.
Stručne povedané, predklinická farmakologická účinnosť zahŕňa tieto kľúčové aspekty:
1. Mechanizmus účinku
Je nevyhnutné pochopiť, ako droga po vstupe do tela pôsobí. Znalosť mechanizmu účinku nám umožňuje vyhodnotiť pravdepodobnosť úspešného vstupu produktu na trh prostredníctvom výskumu literatúry. V praktickej práci môžeme posúdiť mechanizmus účinku tak, že zvážime nasledovné:
⑴Rozsah výskumu: Existuje dostatok literatúry o tomto mechanizme? Zvážte kvantitu a kvalitu relevantného výskumu, časovú os objavenia cieľa a zapojených výskumníkov.
⑵Existujúce lieky na trhu: Bol tento mechanizmus úspešne použitý v liekoch na trhu? Hoci to potvrdzuje jeho potenciál pre vývoj liekov, vyvoláva to aj obavy z hospodárskej súťaže, ak sú už na trhu iné produkty. Diferenciácia môže stále poskytnúť komerčnú hodnotu.
⑶Súťažiaci v klinickom štádiu: Preskúmajte iné spoločnosti s liekmi zameranými na rovnaký mechanizmus. Štúdie fázy III majú väčšiu váhu ako štúdie fázy II, pretože zahŕňajú údaje o účinnosti pacienta. Okrem toho môže preplnené klinické štádium naznačovať budúcu konkurenciu liekov založených na podobných mechanizmoch-. Zamerajte sa na špecifické údaje o klinickej účinnosti a nežiaduce udalosti.
2. Potencia
Sila sa vzťahuje na účinnosť lieku. Bežné indikátory zahŕňajú IC50, EC50, mieru inhibície nádoru a minimálnu inhibičnú koncentráciu (MIC). Poďme sa ponoriť do bežne používaných ukazovateľov na hodnotenie protirakovinových liekov:
⑴IC50 (polovičná{1}}maximálna inhibičná koncentrácia): Pri tejto koncentrácii liek inhibuje alebo zabíja polovicu testovaných entít (enzýmy, receptory, bunky atď.). IC50 sa primárne používa na opisy účinnosti in vitro.
⑵EC50 (polovičná{1}}maximálna efektívna koncentrácia): Táto koncentrácia dosahuje 50 % maximálneho biologického účinku. EC50 môže opísať údaje in vitro aj in vivo.
⑶Miera inhibície nádoru: Typicky sa meria na zvieracích modeloch a kvantifikuje inhibíciu rastu nádoru.
Pomocou týchto ukazovateľov potencie môžeme približne porovnať účinnosť cieľových liekov. Priame porovnania sú však platné len pri použití rovnakých experimentálnych modelov. Majte na pamäti, že chyby v biologických testoch môžu ovplyvniť závery, ak údaje z rôznych štúdií nie sú priamo porovnateľné.
3. Dávka-vzťah odozvy
Vo všeobecnosti vyššie dávky vedú k lepšej účinnosti v určitom rozmedzí. Pri cieli na rovnaký terapeutický účinok je žiaduce minimalizovať dávku liečiva. Posúdenie minimálnej účinnej koncentrácie/dávky a polovice-maximálnej účinnej koncentrácie/dávky pomáha odhadnúť rozsah účinnej dávky lieku.
4. Selektivita
Selektivita skúma preferenciu drogy pre konkrétny cieľ pred ostatnými. Cieľom je vyhnúť sa mimo{1}}cieľovej toxicite na základe mechanizmu. Napríklad inhibítory Bcl-2 ako APG-2575 a ABT-199 (predávané v USA) sa zameriavajú na Bcl-2. Zatiaľ čo druhý má náskok, diferenciácia by mohla stále poskytovať výhody pre prvý.
Na záver, pochopenie predklinickej farmakologickej účinnosti je kľúčové pre úspešný vývoj lieku. Dôkladný výskum, transparentnosť a dodržiavanie vedeckých princípov zlepšujú predklinické štúdie bez toho, aby potláčali kreativitu.
