Prečo toľko analgetík zlyhá v predklinických skúškach? Odpoveď spočíva v tom, ako meriame bolesť

V oblasti vývoja analgetických liekov je stále viac nevyhnutná realita:kandidáti na lieky, ktorí „vyzerajú efektívne“ na zvieracích modeloch, často zlyhávajú, keď vstúpia do klinických skúšok na ľuďoch.

Problém nie je zakorenený len v molekulárnom dizajne, výbere cieľa alebo dokonca samotných klinických protokoloch. Rastúci počet retrospektívnych analýz poukazuje na dlho-prehliadaný faktor:ako sa bolesť definuje a meria v predklinickom štádiu.

V mnohých tradičných predklinických modeloch je bolesť často zjednodušená na niekoľko čísel:

• Latencia horúcej-platne
• Latencia švihnutia chvostom-
• Prah mechanickej stimulácie
• Niekoľko bodov na stupnici hodnotenia správania

Tieto metriky, široko používané v modeloch hlodavcov, podporili logiku vývoja pre generáciu liekov proti bolesti. Ale tu je problém:tieto indikátory merajú „reflex“, nie „zážitok bolesti“.

V skutočnom-klinickom prostredí nie je bolesť nikdy jednorozmerným-úkazom. Súčasne zahŕňa:

• Senzorické zložky(intenzita stimulu, prah)
• Náraz motora(zhoršená pohyblivosť, zmeny nosnosti-)
• Emocionálne reakcie(úzkosť, averzia, vyhýbanie sa)
• Kognitívne a pamäťové aspekty(podmienené vyhýbanie sa miestam, dlhodobý-vplyv)

Keď izolujeme a zmeriame len malý zlomok tejto skúsenosti a očakávame, že predpovedá celú ľudskú bolesť, pripravujeme pôdu pre zlyhanie.

Pohľad späť na mnohé neúspešné drogové programy odhaľuje opakujúci sa štrukturálny problém:

Predklinické štádium overuje „stimulovú-reflexnú“ reakciu, zatiaľ čo klinické štádium sa musí zaoberať rozhodnutím o „vnímaní-emócií-“.

Počas testovania na zvieratách môže kandidát na analgetikum úspešne:

• Zvýšte latenciu odozvy na tepelný stimul
• Zlepšite konkrétne skóre správania
• Podávajte dobrý výkon pri krátkodobej{0}}akútnej stimulácii

Ale keď sa presťahuje na kliniku, ten istý liek často nedokáže zlepšiť pacientovu chorobu:

• Úroveň mobility a dennej aktivity
• Kvalita spánku
• Emocionálne vypätie-súvisiace s bolesťou
• Celková dlhodobá{0} kvalita života

To nevyhnutne neznamená, že liek je „zbytočný“. To skôr znamenáv predklinickej fáze sa nám nepodarilo otestovať práve tie rozmery, kde to bolo potrebné.

Za posledných pár rokov sa vo výskume bolesti objavil jasný trend:hodnotenie sa posúva od jednotlivých cieľov k viacrozmernej systémovej kombinácii sledovaných parametrov.

Logika tohto posunu je jednoduchá:

• Bolesť nie je momentálna udalosť, ale nepretržitý stav.
• Bolesť pretvára vzorce správania, nielen spúšťa reflexy.
• Emocionálne a pamäťové zložky bolesti určujú riziko, že sa stane chronickou.

V dôsledku toho sa čoraz viac tímov výskumu a vývoja začína zameriavať na:

• Spontánne zmeny správania(skôr ako pasívne reakcie na podnety)
• Vzory ložísk motora a hmotnosti-(na meranie funkčného vplyvu)
• Vyhýbanie sa a podmienené učenie(na posúdenie emócií a pamäte)
• Neurofyziologické signály(EEG, fMRI a iné preložiteľné biomarkery)

Toto nie je o „zvyšovaní zložitosti experimentu“ samo o sebe; ide ozníženie pravdepodobnosti zlyhania translácie.

Počas tohto prechodu je dôležitámodely primátov okrem{0}}ľudí (NHP).stal sa čoraz evidentnejším.

Dôvody sú jasné:

• Ich štruktúra centrálneho nervového systému je oveľa bližšia štruktúre ľudského.
• Ich behaviorálne a emocionálne reakcie sú komplexnejšie a stabilnejšie.
• Umožňujú dlhodobé{0}}nepretržité hodnotenia, ktoré lepšie napodobňujú klinické scenáre.

Podporujú hodnotenie pokročilých koncových bodov, ako je výraz tváre (škály grimas) a podmienené učenie.

čo je najdôležitejšie,Modely NHP transformujú „bolesť“ z pasívnej reakcie do stavu, ktorý možno systematicky pozorovať a charakterizovať.

To umožňuje výskumníkom posunúť sa nad rámec pýtania sa:

• "Reaguje zviera na podnet?"
• A začni sa pýtať:
• "Zmenila bolesť jeho správanie, rozhodovanie-a denné rytmy?"

To predstavuje zásadný upgrade v predklinickom hodnotení.

Základné otázky týkajúce sa výskumu a vývoja analgetík sa menia.

V minulosti sme sa zamerali na:

• Zvýšil liek prah bolesti?
• Skrátilo to reakčný čas?

Popredné programy sa teraz zameriavajú na:

• Zlepšuje mobilitu a aktivitu?
• Znižuje to vyhýbavé správanie-súvisiace s bolesťou?
• Zmierňuje negatívnu emocionálnu záťaž bolesti?
• Je účinný proti mnohostrannej povahe chronickej bolesti?

Tieto otázkynemožno odpovedať jedným koncovým bodom.Vyžadujú ekosystém hodnotenia bolesti, ktorý odráža klinickú realitu.

Keď analgetický program dosiahne kritický vývojový míľnik, najdôležitejším hodnotením často nie je generovanie „ešte jedného pozitívneho výsledku“. Ide o otázku:

• Meriame koncové body, ktoré sú pre pacientov skutočne dôležité?
• Sú tieto koncové body klinicky preložiteľné a interpretovateľné?
• Ak liek zlyhá, poskytne toto zlyhanie cenné informácie?

Z tohto pohľaduupgrade vášhopredklinický model bolestinie je zvýšenie nákladov-je to cvičenie v pred{1}}načítavaní a znižovaní rizika.

Ťažkosti pri vývoji nových analgetík pramenia nielen zo zložitosti cieľa, ale aj z toho, ako chápeme a meriame samotnú „bolesť“.

Keď začneme liečiť bolesť ako amultidimenzionálny, nepretržitý stav hlboko integrovaný so správaním a emóciamiLogika návrhu predklinických štúdií sa musí podľa toho vyvíjať.

Tento vývoj je možno tým najkritickejším krokom, ktorý musí urobiť ďalšia generácia výskumu a vývoja analgetík.