Výber kontrolnej skupiny v štúdiách farmakologických NHP

Výber kontrolnej skupiny určuje, koľkoFarmakológia NHPštúdium možno interpretovať. Hodnotenia účinnosti, farmakodynamické (PD) koncové body a analýzy expozície-odozva, všetky závisia od toho, či kontrolná skupina poskytuje vhodný odkaz na zmeny pozorované u liečených zvierat.

Pozorovaná zmena v predklinickej štúdii sama osebe nenaznačuje špecifický účinok lieku. Progresia ochorenia, podávanie vehikula, chirurgické zákroky, zvládanie stresu a bežná biologická variabilita, to všetko posúva výsledky štúdie. Bez definovanej stratégie kontroly je ťažké oddeliť tieto vplyvy od farmakologickej aktivity kandidátskeho lieku.

Štúdie NHP sťažujú výber. Počet zvierat je obmedzený, jednotlivci sa na začiatku líšia a protokoly často zahŕňajú indukciu ochorenia, invazívne postupy alebo opakované dlhodobé hodnotenia. Kontrolná skupina, ktorá sa nezaoberá relevantným zdrojom skreslenia, znižuje interpretovateľnosť, aj keď sú postupy a testy inak správne.

Otázkou návrhu je, ktoré zdroje skreslenia sú dôležité pre študijnú otázku a ktorá stratégia kontroly ich pokrýva.

2. Aké typy kontrolných skupín sa používajú vo farmakologických štúdiách NHP?

Intervencia, model ochorenia a zamýšľané koncové body určujú kontrolnú skupinu. Kontroly vehikula, kontroly zodpovedajúce chorobe a falošné kontroly pokrývajú rôzne zdroje variability a štúdie ich často kombinujú.

Ovládacie prvky vozidla

Kontrolné vehikulum dostáva zložky formulácie a postup podávania použitý v liečenej skupine bez aktívnej farmaceutickej zložky (API). Skupina oddeľuje účinky súvisiace s liekom od účinkov formulácie alebo procesu podávania.

Kontroly vehikula sú najdôležitejšie pre injekčné biologické látky, formulácie s malými molekulami, intratekálne podávanie a iné spôsoby podávania, kde pomocné látky, tlmivé roztoky, injekčný objem alebo spôsob ovplyvňujú meraný koncový bod.

Zvážte skúšanú zlúčeninu podávanú intracerebrálnou injekciou. Stratégia kontroly musí zohľadňovať dodávacie vozidlo a postup. Či je potrebná aj samostatná falošná skupina, závisí od experimentálnej otázky.

Kontroly zodpovedajúce chorobe

Kontroly zodpovedajúce ochoreniu poskytujú referenciu pre zvieratá, ktoré nesú chorobný stav alebo prešli modelovou indukciou. Sú tým správnym komparátorom, keď je potrebné oddeliť účinky liečby od progresie ochorenia, spontánnej variácie alebo fyziologických dôsledkov modelovej indukcie.

V NHPsrdcové zlyhanieštúdie, zvieratá, ktoré dostávajú modelovú indukčnú zmenu srdcovej funkcie založenú na stimulácii v priebehu času. Kontrolná skupina zhodná s chorobou charakterizuje túto trajektóriu nezávisle od skúmanej liečby.

Aoklúzia strednej cerebrálnej artérie (MCAO)štúdia mŕtvice vyvoláva rovnaký problém. Neurologické výsledky závisia od charakteristík lézie, základných funkčných deficitov a zotavenia po zákroku. Porovnanie liečených zvierat len ​​so zdravými zvieratami zanecháva účinok liečby spojený s léziou.

Kontroly zodpovedajúce chorobe nie sú vždy neliečené zvieratá. Komparátor vyplýva z intervencie a cieľa štúdie a z toho, či sa otázka týka účinnosti proti chorobnému stavu, proti podaniu vehikula alebo proti zavedenej liečbe.

Falošné ovládanie

Falošné ovládacie prvky sa použijú, keď samotná procedúra presunie koncové body. Falošný postup reprodukuje procedurálne komponenty bez zásahu, ktorý má vyvolať experimentálny efekt.

Chirurgické štúdie NHP nesú procedurálne faktory, ako je anestézia, expozícia tkaniva, chirurgická manipulácia, pooperačná starostlivosť a zotavenie. Predodávanie CNS riadené obrazomdizajn môže tiež potrebovať oddeliť účinky postupu podávania od účinkov podávaného činidla.

Nie každá chirurgická alebo intervenčná štúdia potrebuje simulovanú skupinu. Skupina si zasluhuje svoje miesto, keď sú procedurálne účinky podstatné pre primárnu otázku a keď sú ďalšie zvieratá vedecky a eticky odôvodnené.

3. Ako by si mali výskumníci zvoliť vhodnú stratégiu kontroly?

Začnite od primárnej vedeckej otázky, nie od zoznamu typov kontrol.

Zamýšľané porovnanie je na prvom mieste. Štúdia farmakologického účinku zlúčeniny zvyčajne vyžaduje kontrolu vehikula. Štúdia, ktorá sa pýta, či terapia modifikuje progresiu ochorenia, zvyčajne potrebuje komparátor zodpovedajúci chorobe. Tam, kde by chirurgická manipulácia mohla ovplyvniť výsledok sama o sebe, do návrhu vstupuje falošný postup.

Ďalej identifikujte mätúce zdroje. Ktoré faktory by mohli zmeniť primárne koncové ukazovatele bez akejkoľvek liečby? Kandidáti zahŕňajú závažnosť ochorenia, základnú funkciu orgánov, predchádzajúcu liečbu, účinky prípravku, procedurálne poškodenie a rozdiely v plánoch pozorovania.

Realizovateľnosť uzatvára rozhodnutie. Štúdie NHP spotrebúvajú značné zdroje a zvyšujú etické záväzky. Kontrolná skupina zlepšuje interpretovateľnosť, keď rieši špecifickú vedeckú neistotu; nepotrebná skupina pridáva zvieratá bez primeranej vedeckej návratnosti. Zdôvodnite veľkosť vzorky a rozdelenie skupín podľa primárneho koncového bodu, očakávanej variability a cieľov štúdie.

Otázka dizajnu sa mení s cieľom štúdie.

Tieto stratégie sa kombinujú. Štúdia môže vyžadovať kontrolu vehikula zodpovedajúcu ochoreniu spolu s falošnou skupinou, keď na interpretáciu účinnosti majú vplyv účinky formulácie aj účinky postupu. Vedecká otázka určuje dizajn a z toho vyplýva počet kontrolných skupín.

4. Štandardizácia: Okrem výberu kontrolnej skupiny

Prvým krokom je výber typu ovládania. Ošetrené a kontrolné zvieratá sa stále líšia, ak základné charakteristiky, študijné postupy alebo hodnotenia sledovaných parametrov nie sú štandardizované.

Základné charakteristiky a rozdelenie zvierat

Vek, pohlavie, telesná hmotnosť, základné fyziologické merania a závažnosť ochorenia ovplyvňujú farmakologické výsledky. Tam, kde sú dôležité, patria do prideľovania zvierat a do hodnotenia skupinovej porovnateľnosti.

V modeloch chorôb majú mimoriadnu váhu anamnéza modelovej indukcie a závažnosť fenotypu. Zvieratá, ktoré prechádzajú nominálne identickými indukčnými postupmi, neskončia s ekvivalentnými chorobnými stavmi. Základné zobrazovanie, funkčné merania a modelovo špecifické koncové body charakterizujú túto variabilitu pred pridelením liečby.

Bývanie, manipulácia a chov

Podmienky prostredia a manažment zvierat ovplyvňujú fyziologické a behaviorálne merania. Rozdiely v manipulácii, usporiadaní ustajnenia, obohacovaní, plánoch kŕmenia alebo podmienkach pozorovania pridávajú variabilitu k imunologickým, metabolickým a behaviorálnym ukazovateľom súvisiacim so stresom.

Riadte tieto faktory dôsledne tam, kde to veda a blahobyt dovoľujú. Štandardizácia sa zastaví pred zavedením rovnakých podmienok vzhľadom na požiadavky blahobytu. Rozhodnutia o sociálnom bývaní a iných chovoch sa riadia platnými normami welfare a individuálnym veterinárnym posúdením.

Postupy štúdie a hodnotenie sledovaných parametrov

Dávkovanie, odber vzoriek, zobrazovanie, pozorovanie správania a pooperačná starostlivosť sa riadia porovnateľnými postupmi v rámci liečebných a kontrolných skupín, okrem prípadov, keď je rozdiel vlastný hodnotenému zásahu.

V longitudinálnych štúdiách záleží najviac na načasovaní. Plány odberu vzoriek PK/PD, hodnotenia správania, časové body zobrazovania a merania biomarkerov by mali byť v súlade s cieľmi štúdie, aby sa rozdiely medzi skupinami dali odčítať oproti porovnateľným časovým referenciám.

Zaslepenie hodnotiteľov sledovaných parametrov tam, kde je to možné, znižuje skreslenie merania. Vopred špecifikované hodnotiace kritériá a konzistentné metódy spracovania údajov podporujú reprodukovateľnosť.

5. Prečo je dizajn kontrolnej skupiny dôležitý pre translačnú farmakológiu NHP

Výskumníci sa obracajú na štúdie NHP, keď sa má merať farmakologická odpoveď u druhu s relevantnou podobnosťou s ľudskou biológiou. Hodnota tejto voľby závisí od experimentálneho dizajnu a relevantnosti koncového bodu. Druhová podobnosť sama o sebe nezaručuje klinickú predikciu.

Vhodná stratégia kontroly oddeľuje zmeny súvisiace s liečbou od progresie ochorenia a procedurálnych účinkov. Toto oddelenie je dôležité pre funkčné výsledky, zobrazovacie biomarkery, cirkulujúce biomarkery a vzťahy medzi expozíciou a odozvou.

MRI charakterizuje vývoj lézií a pozdĺžne zmeny v modeloch ochorenia CNS. Bez vhodnej referenčnej skupiny a konzistentných zobrazovacích postupov môžu pozorované rozdiely odrážať odchýlky v základnej závažnosti ochorenia alebo prirodzeného zotavenia namiesto účinku liečby.

Behaviorálne parametre nesú rovnaké riziko. Pri neurologickom ochorení resppruritusštúdie, pohyb a škrabanie reagujú na manipuláciu, podmienky prostredia a načasovanie pozorovaní. Štandardizované postupy hodnotenia a súbežné kontroly zlepšujú čítanie týchto parametrov.

Analýza PK/PD závisí od rovnakej logiky. Expozícia lieku a farmakodynamická odpoveď sa posúvajú so základnými fyziologickými rozdielmi, stavom ochorenia, postupmi podávania a harmonogramom odberu vzoriek. Vhodné komparátory na základe definovaného plánu odberu vzoriek a analýzy umožňujú vyšetrovateľom posúdiť, či odpoveď vyhovuje navrhovanému farmakologickému mechanizmu.

Stávky stúpajú pre biologické, génové terapie a intervencie, ktoré využívajú špecializované postupy podávania. V týchto programoch je oddelenie účinku činidla od účinku jeho formulácie alebo spôsobu podávania často samou otázkou štúdie.

6. Uplatňovanie princípov kontrolnej skupiny v štúdiách NHP v Prisys

Spoločnosť Prisys Biotechnologies navrhuje farmakologické štúdie NHP týkajúce sa charakterizácie modelu ochorenia, dlhodobého hodnotenia koncových bodov,klinické zobrazovaniea hodnotenie správania v súlade s požiadavkami výskumného programu.

Výber kontrolnej skupiny patrí do vývoja protokolu, vedľa primárneho koncového bodu, metódy modelovej indukcie, spôsobu podávania, plánu odberu vzoriek a plánu štatistickej analýzy.

Štúdie CNS, ktoré používajú stereotaxické podávanie alebo iné invazívne postupy, potrebujú návrh na riešenie procedurálnych účinkov oddelene od aktivity špecifickej pre liek. Kardiovaskulárne štúdie závisia od základnej srdcovej funkcie a od toho, ako indukovaný fenotyp postupuje. Behaviorálna farmakológia ťaží z konzistentných podmienok pozorovania a objektívnych definícií koncových bodov, vďaka ktorým sú liečebné a kontrolné skupiny porovnateľné.

Prisys prevádzkuje výskumné zariadenie NHP s akreditáciou AAALAC a poskytuje možnosti farmakologických štúdií podporované infraštruktúrou klinického zobrazovania vrátane MRI, CT a DSA. Ak si to ciele štúdie vyžadujú, táto infraštruktúra podporuje charakterizáciu modelu a dlhodobé hodnotenie.

Samotná stratégia kontroly je stanovená štúdiou po štúdii. Žiadny jednotlivý dizajn sa nehodí pre každý model NHP, terapeutickú modalitu alebo cieľ výskumu.

7. Praktické úvahy pre budúci návrh štúdie NHP

Predklinické programy čoraz viac kombinujú pozdĺžne zobrazovanie,kvantitatívna behaviorálna analýzaa integrované hodnotenie biomarkerov. Návrh kontrolnej skupiny zostáva ústredným prvkom pri interpretácii výsledných súborov údajov.

Pracovnou otázkou je, ktoré zdroje variácií dominujú zamýšľanému záveru. Kvalita štúdie pochádza z komparátorov, ktoré sa zaoberajú hlavnými mätúcimi faktormi; počet kontrolných skupín je druhoradý.

Pre farmakológiu NHP to znamená včasné definovanie primárneho porovnania, charakterizovanie základného stavu ochorenia tam, kde je to potrebné, štandardizáciu postupov a hodnotení koncových bodov a zostavenie plánu analýzy na základe štruktúry experimentálneho dizajnu.

Každé z týchto rozhodnutí je najlacnejšie vo fáze protokolu. Keď už prebieha zber údajov, chýbajúci komparátor sa zvyčajne nedá opraviť.

Kontaktujte spoločnosť Prisys Biotechnologies